六、多黏菌素类药物临床应用的适应证、禁忌证、用法与推荐剂量
问题14：多黏菌素类药物应用的适应证和禁忌证是什么？
多黏菌素类药物主要适用于需氧革兰阴性菌导致的各种急慢性感染，尤其对其敏感的铜绿假单胞菌等导致的急性泌尿系感染、肺部感染、脑膜炎和血流感染，以及局部感染和眼结膜感染；还适用对其敏感，且其他毒性更低的抗菌药物治疗无效或禁忌的下述细菌导致的严重感染：不动杆菌属、气单胞菌属（尤其导致菌血症时）、大肠埃希菌（尤其泌尿系统感染时）、肠杆菌属、克雷伯菌属（尤其导致菌血症时）、嗜麦芽窄食单胞菌、枸橼酸杆菌属，以及肺、皮肤软组织、眼、耳、关节感染等。特别是CRO引起的感染。
为了延缓耐药性、维持多黏菌素类药物的疗效，本共识建议多黏菌素类药物应只用来治疗被确定或强烈怀疑由对碳青霉烯类耐药却对其敏感的革兰阴性菌（如CRO）引起的感染，主要是CRE、CRAB、CRPA等。在获得微生物培养和药敏结果后，应重新考虑选择或调整抗菌治疗药物。当无法获得病原微生物鉴定结果时，当地的病原微生物流行病学和药敏结果可作为经验性治疗的参考。
目前国内外有3种多黏菌素类药物：注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸钠和注射用硫酸多黏菌素E，可以根据感染部位的不同和所能获得的药物情况选择应用。侵袭性感染可以优先选择硫酸多黏菌素 B 全身应用，因为多黏菌素 B 在人体有更优的药代动力学特性和更低的肾毒性风险，但不推荐用于下尿路感染。在下尿路感染可以优先选择多黏菌素E甲磺酸钠，因为大部分从肾脏排泄的多黏菌素E甲磺酸钠在下尿路转化为有活性的多黏菌素E而发挥作用。当只能获得一种多黏菌素类药物时，全身和尿路感染均可以应用。
多黏菌素类药物使用禁忌证为对其以及其中所含成分过敏者，严重肾功能不全者慎用。
问题15：如何把握多黏菌素类药物的用法与推荐剂量？
1. 注射用硫酸多黏菌素B：说明书推荐静脉滴注时每50万U需溶于300~500 ml 5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射剂中使用。肾功能正常的成年人和儿童1.5万~2.5万U·kg-1·d-1，分2次给药（1次/12 h）；总剂量不超过2.5万U·kg-1·d-1。肾功能正常的婴儿最大剂量可达4万U·kg-1·d-1。2016年美国感染性疾病协会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）和美国胸科协会（American Thoracic Society，ATS）制定的2016年HAP/VAP（呼吸机相关性肺炎，Ventilator associated pneumonia）管理临床实践指南（美国2016版HAP/VAP指南）推荐静脉剂量［61］：肾功能正常患者2.5~3 mg·kg-1·d-1（1 mg = 1万U），分2次静脉滴注。2019年多黏菌素优化使用国际共识指南推荐静脉剂量［62］：肾功能正常患者负荷剂量为 2.0~2.5 mg/kg（相当于 2.0万~2.5万U/kg），静脉滴注1 h以上；维持剂量为每12小时 1.25~1.5 mg/kg（相当于 1.25万~1.50万U/kg），静脉滴注1 h以上。每日总剂量分为1次/12 h给药的药代动力学优于1次/8 h给药。
美国2016版HAP/VAP指南和2019年多黏菌素优化使用国际共识指南中推荐的硫酸多黏菌素B剂量均高于药品说明书所推荐的剂量，且2019年多黏菌素优化使用国际共识指南推荐使用多黏菌素B治疗时建议给予负荷剂量［61, 62］。这是基于多黏菌素类药物在危重症患者的药代动力学研究结果［44］：当多黏菌素B对病原菌的MIC = 2 mg/L时，静脉给予硫酸多黏菌素B 1.5 mg·kg-1·12 h-1（3 mg·kg-1·d-1），用药第4天时仅50%患者fAUC/MIC达到20。因此，说明书中剂量上限2.5 mg·kg-1·d-1仅适用于对多黏菌素B MIC<1 mg/L的病原菌导致的感染。当多黏菌素B对病原菌的MIC位于1~2 mg/L时，推荐3 mg·kg-1·d-1的大剂量和负荷剂量［44］。当多黏菌素B对病原菌的MIC = 4 mg/L时，即便按照3 mg·kg-1·d-1给药，也只有小部分患者的fAUC/MIC能达到20，且缺乏临床用药安全数据。因此，对于MIC超过4 mg/L的病原菌感染推荐联合治疗［62］。2019年多黏菌素优化使用国际共识指南推荐，当应用硫酸多黏菌素B治疗时建议给予负荷剂量以及较大维持剂量，尤其是治疗合并脓毒症或脓毒症休克的危重患者；虽然有回顾性研究结果显示硫酸多黏菌素B单次剂量超过200 mg与较低的住院病死率显著相关［62］，但不建议硫酸多黏菌素B单次剂量超过200 mg，因为会显著增加胸痛、头晕、感觉异常、呼吸困难和低氧血症的发生率。
需要注意的是：注射用硫酸多黏菌素B溶于溶剂后需冷藏保存，建议最长保存时间不超过3 d。
2. 注射用硫酸多黏菌素E：肾功能正常患者每50万U加入5%葡萄糖注射液250~500 ml溶解后缓慢静脉滴注。成人推荐剂量为100万~150万U/d，分2~3次静脉滴注，每日最大剂量不超过150万U。注射用硫酸多黏菌素E溶于溶剂后需冷藏保存，建议最长保存时间不超过7 d。
3. 注射用多黏菌素E甲磺酸钠：推荐处方时应详细写明多黏菌素E甲磺酸钠的剂量为国际通用的单位（U）或CBA mg数。对应剂量换算为100万U相当于33 mg的CBA。说明书推荐静脉滴注剂量：肾功能正常患者为2.5~5.0 mg CBA·kg-1·d-1，分2~4次静脉滴注；每日监测肾功能，根据肌酐清除率调整剂量。多黏菌素E甲磺酸钠可溶解于生理盐水、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖盐水、乳酸钠林格液以及低渗盐水中使用。注射用多黏菌素E甲磺酸钠应现配现用，以避免在体外转化。
2019年多黏菌素优化使用国际共识指南推荐开始静脉使用多黏菌素E甲磺酸钠时，在0.5~1 h内输注负荷剂量300 mg CBA（约900万U），并在12~24 h后给予第1次维持剂量。肾功能正常的患者，每日维持剂量为300~360 mg CBA（900万~1 090万U），分成两次静脉滴注（1次/12 h），每次 0.5~1 h内静脉滴注完毕，并每日监测肾功能，根据肌酐清除率调整剂量［62］。
多黏菌素E甲磺酸钠说明书推荐了对于重症患者可以静脉给予负荷剂量，美国2016年版HAP/VAP指南，以及2019年多黏菌素优化使用国际共识指南均推荐静脉使用时给予负荷剂量。这也是基于多黏菌素E甲磺酸钠在危重症患者的药代动力学研究结果：治疗危重患者时如不给予负荷剂量，其有效成分多黏菌素E的血浆浓度需数小时，甚至数天才能逐渐上升至稳态坪浓度（Css， avg）［44］。尽管目前尚未知多黏菌素E甲磺酸钠负荷剂量对肾功能的影响，但基于药代动力学原理，仍推荐给予负荷剂量。
问题16：重症患者如何调整多黏菌素类药物的剂量？
有研究报告重症感染患者使用高剂量多黏菌素E甲磺酸钠治疗MDR革兰阴性菌感染的临床有效率未见明显提高，肾毒性都有显著增加［63, 64］。使用高剂量多黏菌素E甲磺酸钠时，其剂量与临床有效率之间是否正相关，临床存在争议，但多黏菌素E甲磺酸钠的剂量与肾毒性明显相关［63, 64, 65］。2012年Lidia等所发表的研究结果表明，对于由广泛耐药（extensively drug resistant， XDR）革兰阴性菌感染所致的休克患者，采用多黏菌素E甲磺酸钠负荷量900万U和维持剂量450万U，1次/12 h，临床治愈率达82.1%，肾损伤发生率为17.8%［66］。另一项使用多黏菌素E甲磺酸钠治疗VAP的研究中，采用了高剂量（2.5 mg CBA/kg，1次/6 h）、正常剂量（2.5 mg CBA/kg，1次/12 h）和低剂量（依据肌酐清除率调节），结果发现高剂量组在病原清除和病死率改善方面并没有优势，但肾损伤发生率最高达40%，正常剂量组和低剂量组的肾损伤发生病率为35%和20%［67］。
问题17：肾功能障碍和血液净化患者如何调整多黏菌素类药物的种类及剂量？
1. 注射用硫酸多黏菌素B：主要经过非肾脏途径代谢，基于PK/PD的考虑，肾功能障碍患者和连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）患者均不建议调整每日剂量［68］。
2. 注射用多黏菌素E甲磺酸钠：主要经过肾脏代谢，当肌酐清除率下降时需要调整剂量。肾功能障碍患者建议按照肌酐清除率调整多黏菌素E甲磺酸钠每日剂量（表9）。
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表9
按照肌酐清除率调整多黏菌素E甲磺酸钠每日剂量［62］
表9
按照肌酐清除率调整多黏菌素E甲磺酸钠每日剂量［62］
肌酐清除率（ml/min）
剂量（CBA，mg/d）
剂量（100万U/d）
0
130
3.95
5~10
145
4.40
10~20
160
4.85
20~30
175
5.30
30~40
195
5.90
40~50
220
6.65
50~60
245
7.40
60~70
270
8.35
70~80
300
9.00
80~90
340
10.30
≥90
360
10.90
注：CBA：colistin base activity, 黏菌素基质
多黏菌素E甲磺酸钠分布容积小，蛋白结合率低，在血液净化时可以通过弥散、对流等方式被清除（表10）。
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表10
血液净化患者硫酸多黏菌素B和多黏菌素E甲磺酸钠的剂量调整［69, 70, 71］
表10
血液净化患者硫酸多黏菌素B和多黏菌素E甲磺酸钠的剂量调整［69, 70, 71］
药物及血液净化方式
剂量
硫酸多黏菌素B
无需调整
多黏菌素E甲磺酸钠
多黏菌素E的目标血浓度Css, avg：2 mg/L
维持性血液透析a
非透析日
130 mg CBA/d（395 万 U/d）
透析日
130 mg CBA/d（395 万 U/d），透后给药
若血液透析时间长，应于血液透析3或4 h后补充给药1次，剂量为40 mg CBA/d（120 万 U/d）或 50 mg CBA/d（160 万 U/d）
持续缓慢低效血液透析（SLED）
130 mg CBA/d（395 万 U/d）
在此基线基础上，每进行1小时SLED，剂量增加10%/h
CRRTb
220 mg CBA（650万 U），1次/12 h
注：a 维持性血液透析：血液透析滤过（HDF），透析液流速500 ml/min，血流速300 ml/min，膜面积 1.8 m2；b CRRT：连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）模式，平均血流速160 ml/min，置换液流速42 ml/min，膜面积 0.9 m2
问题18：急性肝功能障碍患者如何调整多黏菌素类药物的种类及剂量？
应用硫酸多黏菌素B和硫酸多黏菌素E后出现急性肝功能障碍的发生率低，仅见个案报道，一般认为急性肝功能障碍时无需调整剂量，但仍需密切监测［62］。
问题19：体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）患者如何调整多黏菌素类药物的剂量？
重症患者容量状态、炎症反应程度、器官功能状态等因素严重影响抗菌药物的 PK/PD，ECMO对药物PK的影响主要表现在以下方面：大循环、微循环障碍影响药物分布，ECMO膜肺和管路对药物有吸附作用，尤其是高蛋白结合率和高亲脂性药物，吸附截留作用更明显［72］。理论上多黏菌素E甲磺酸钠亲水性较好，蛋白结合率低，ECMO对其分布和清除的影响较小，而多黏菌素B蛋白结合率中等。目前尚缺乏多黏菌素类药物在ECMO中临床应用的研究，ECMO患者在使用多黏菌素类药物时最好监测血药浓度［73, 74］。
【推荐意见5】 多黏菌素类药物推荐用于治疗严重耐药革兰阴性菌（主要是CRE、CRAB、CRPA）引起的严重感染，应给予负荷剂量。常用推荐剂量：硫酸多黏菌素B，负荷剂量 2.0~2.5 mg/kg（相当于 2.0万~2.5万U/kg），维持剂量1.25~1.50 mg/kg（相当于 1.25万~1.50万U/kg），1次/12 h；多黏菌素E甲磺酸钠，负荷剂量300 mg CBA（约900万U），并在12~24 h后予第1次维持剂量150~180 mg（约450万~545万U），1次/12 h；硫酸多黏菌素E，100万~150万U/d，分2~3次。硫酸多黏菌素B在肾功能障碍和CRRT患者均不建议调整每日剂量；多黏菌素E甲磺酸钠主要经过肾脏代谢，肾功能障碍患者建议按照肌酐清除率调整每日剂量。急性肝功能障碍时多黏菌素类药物一般无需调整剂量，但需要密切监测。